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连续流技术实现无催化剂条件下有机锂试剂的胺化

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发表于 2021-10-26 16:22:19 | 显示全部楼层 |阅读模式
背景介绍
在有机合成中C-N键的形成大多是通过过渡金属催化偶联的方式实现,如Ullman–Goldberg胺化,Buchwald–Hartwig胺化,Chan–Lam偶联等。通过电化学或光氧化还原也可实现C-H键的直接胺化。
今天给大家介绍的方法是无催化条件下有机锂试剂的胺化。在传统工艺中,通过有机锂试剂直接形成C-N键的亲电胺化反应由于收率低、副产物多、适用范围窄,一直是有机合成化学的挑战。
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随着连续流技术的发展,使用连续流微反应器可以精准的控制反应时间以此来控制反应的进行与终止。对一些传质换热放大有问题的反应来说,连续流微反应技术可以弥补传统过程的不足。
实验及讨论:
日本京都大学的吉田润一教授课题组利用连续流技术通过微反应器成功实现了无催化剂条件下有机锂试剂的亲电胺化,具体见图1。
图1. 连续流微反应器对官能化有机锂的亲电胺化反应6 G! r$ q* _- [, V* a' j1 o7 a. |

# V& S" S5 L" @$ ]+ B6 y# a( O& @# M
首先通过微反应器制得有机锂试剂,同时利用连续流技术制得胺化试剂,之后利用连续流技术在微反应器平台上继续反应制备目标产物胺化物。

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此微反应系统由两个T型混合器(M1与M2),两个微管道反应器(R1与2)和三个预热/预冷装置(P1,P2,P3)组成,具体实验装置如图2所示。
图2. 连续流微反应器用于不同官能化芳基锂胺化反应的实验装置
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$ @+ \, [: I1 f; D& ?: C! N, W
溴代物与n-BuLi通过注射泵进入预冷单元P1和P2,在T型混合器M1中进行充分的混合,最后在微管道反应器R1中完成锂化反应。接着以同样的方式与胺化试剂完成有机锂的亲电胺化反应。

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通过实验探究最终确认最佳的反应条件请见表1。
表1 ArF与ArBr偶联反应的最佳反应条件
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在此条件的基础上,作者进行了底物的拓展并取得了令人满意的结果,具体请见图3。

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[a]内标法进行GC测定的结果 使用1.1eq. 的胺化试剂 [c]直接使用PhLi或BuLi [d]分离后产物的收率。
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图3胺化反应的底物范围
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接着作者利用Magritek Spinsolve在线核磁与微反应系统的组合对胺化试剂的连续化制备进行了优化,具体实验装置及结果请见图4。
图4. 顺序反应的连续流集成系统 a)包含微反应器和台式流动型NMR的连续流系统  b)在1分钟、2分钟、3分钟和4分钟以及停止之前进行检测的核磁氢谱结果。
+ J& L# L9 J5 R1 a  j, Z
+ i$ _7 a, p0 p6 V# B/ K
首先二乙基羟胺与BuLi经过混合反应后再与2,6-二氯苯甲酰氯反应,之后出料液直接进入核磁进行分析,由图可知,在20℃下4min内反应即完成,无须任何的后处理与纯化就完成了反应的优化。
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最后作者利用获得的最优条件,将溴代物的锂化反应,胺化试剂的制备以及有机锂的亲电胺化反应全部整合到微反应系统上实施。在较短的时间内(<5 min)以较高的收率实现了一套微反应系统完成三步反应的连续化过程。具体请见图5。
图5. 连续胺化的综合流动合成
实验总结:
  • 利用微反应器平台开展的连续流反应将传统的锂化反应由-78℃提高至0℃,大大降低了能耗,同时获得了较好的收率。

    " K* l: a* P0 Q5 w! R
  • 通过微反应器与Magritek Spinsolve在线核磁的组合使得在无需后处理与纯化的情况下就完成了胺化试剂制备反应的优化。
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  • 微反应器实现了无催化剂条件下有机锂试剂的亲电胺化,为C-N键的合成策略提供了新的方向。

    3 z9 k/ B  u4 i3 }8 c
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参考文献:Angewandte Chemie International Edition 2018, 57(15), 4063-6. DOI: 10.1002/anie.201713031.
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发表于 2021-10-28 07:35:46 | 显示全部楼层
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